بررسی ایزومری در اكسیم

بررسی ایزومری در اكسیم

مقدمه:

با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتك، جنبه‌های فارماكلوژیك و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد.

 تهیه تركیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شك موفقیت علم پزشكی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این كشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشكلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های كنترل‌ شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.

پزشكی امروز جهت بكارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و  عوارض جانبی كمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی كه در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.

كلیات:

1-1- اكسیم‌ها و كاربرد آنها:

اكسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی تركیبات كربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [1].

همچنین گروه عاملی اكسیم، آمید و لاكتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیكی متفاوت، كاربردی وسیع در فرآیندهای بیوسنتزی، كشاورزی، داروسازی و ساخت رنگ‌ها در صنعت دارند [2].

تركیبات كربونیل محافظت شده نظیر اكسیم‌ها به دلیل سهولت تهیه و پایداری خوب برای شیمیدانان آلی از ارزش زیادی برخوردارند و روش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش شده است. [5-3 ]. اكسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند كه در تهیه آمین‌ها [6]، آمیدها [7] یا لاكتام‌ها [8] و شناسایی آلدئیدها و كتن‌ها [1] بكار می‌روند.

همچنین، همانطور كه گفته شد، عامل اكسیم و مشتقات آن در اغلب تركیبات داروئی وجود دارند [9].

اكسیم‌ها كاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این كاربردها:

- به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی

- به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره

- به عنوان ضد قارچ

- به عنوان علف‌كش

- به عنوان ضد كرم

- و ...

در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماكولوژیك اكسیم‌ها و كاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.

1-1-1- اثر اكسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گازهای جنگی:

آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (1918-1914) زمانی كه گاز كلرین Chlorin Gase در یك باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی متعددی در جنگ جهانی اول بكار رفت در آن زمان از مواد تاول زائی به نام گاز خردل Mustardgas استفاده می‌شد كه بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد كرد [10].

در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها كشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال 1955 دسته بزرگتری از گازهای عصبی در یك لابراتوار تجارتی تولید حشره‌كش كشف گردید. این تركیبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.

اكثر این تركیبات در حین آزمایشاتی كه برای تهیه حشره‌كش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این تركیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:

تابون GA:

تابون (TABUN) در اواخر جنگ جهانی دوم توسط آلمان‌ها ساخته شد و در پایان جنگ یكی از تأسیسات تولیدی آن بدست روس‌ها افتاد. قدرت تابون حدوداً نصف سارین و یك چهارم سومان است.

LD50  آن از راه خوراكی 400 میلی‌گرم به ازای هر فرد، از طریق جلدی 1000 میلی‌گرم، Lct50 (از راه تنفس) آن 400 میلی‌گرم در دقیقه در مترمكعب می‌باشد.

تابون به شكل مایع و گاز قابل انتشار بوده و پایداری آن در هوای (هوای‌ آفتابی با وجود برف زمین) از 1 تا 2 هفته، در  (هوای آفتابی توام با نسیم) از 1 تا 3 روز و در  (هوای مرطوب توام با باد) 15 دقیقه تا 16 ساعت می‌باشد.

شكل 1-1- ساختمان گاز جنگی تابون

اگر چه قدرت اثر تابون به اندازه عوامل سمی دیگر نیست. لیكن بعلت پایداری نسبتاً زیاد در صحنه عملیات از نظر تاكتیكی حائز اهمیت است. با وجود تجزیه سریع آن در حضور رطوبت، در نتیجه عمل هیدرولیز سیانید هیدروژن ایجاد می‌شود كه خود گاز خفه كننده خطرناكی محسوب می‌شود. همچنین بر اثر تركیب آن با محلول‌های رفع آلودگی حاوی كلر، تركیب شدیداً سمی كلرید سیانوژن تولید می‌شود [11].

سارین GB:

این تركیب (SARIN) ظاهراً یكی از مهم‌ترین عوامل رده G از گازهای عصبی می‌باشد. در صورت خالص بودن، مایع بی‌رنگی است كه در درجه حرارت‌های عادی فرار بوده و گازی بی‌رنگ و بی‌بو ایجاد می‌كند. سارین به هر نسبتی با آب مخلوط شده و در محلول‌های قلیائی قوی یعنی با PH بالا سریعاً هیدرولیز می‌گردد. مواد حاصل از هیدرولیز عموماً غیر سمی هستند.

پایداری اكسیم در محلول‌های آبی یك ویژگی شیمیائی بسیار مهم است، زیرا در كاربردهای درمانی باید از پیش آماده و نگهداری شوند. پیرالیدوكسیم و اوبیدوكسیم و متوكسیم نسبتاً در آب پایدار هستند و می‌توانند به صورت محلول نگهداری شوند، HI-6 و HLO-7 در آب ناپایدار بوده و باید به صورت پودر‌های لیوفلیزه نگهداری شوند. این اكسیم‌ها به سرعت در محیط آبی تجزیه می‌شوند. نیمه عمر تجزیه 1 mM از محلول هر یكی از این H – اكسیم‌ها در حدود 12 ساعت است [11].

ب) فارماكوكینتیك اكسیم‌ها:

با توجه به اطلاعات تجربی اولیه غلظت پلاسمائی لازم برای مقابله با اثرات سمی تركیبات ارگانو فسفره در  Invivo كه شامل بلاك نروماسكولار، برادی كاردی، هایپوتانسیون، نقصان تنفسی،  تعیین شده بود. پس از آن این رقم به عنوان حداقل غلظت بسیاری از اكسیم‌ها صرفنظر از ماهیت و وزن مولكولی، برای ایجاد خاصیت آنتی‌دوتی آنها در نظر گرفته شد.

تزریق عضلانی پیرالیدوكسیم به داوطلبان انسان با دوز  در زمان 5 تا 10 دقیقه غلظت پلاسمائی  را ایجاد كرد و به مدت 50 تا 55 دقیقه سطوح بالاتر از این آستانه را حفظ نمود.

تزریق عضلانی HI-6 با مقادیر 250 یا 500 میلی گرم در عرض 4 تا 6 دقیقه غلظت پلاسمائی  را ایجاد كرده و به ترتیب 125 و 200 دقیقه این غلظت را حفظ كردند.

به طور مشابه تزریق عضلانی اوبیدوكسیم با دوز  غلظت پلاسمائی  را در عرض 5 دقیقه ایجاد كرد و در حدود 2 تا3 ساعت آن را حفظ نمود. فارماكوكینتیك HLO-7 شبیه HI-6 است. Eyer و همكارانش نشان دادند میانگین نیمه عمر جذب HLO-7 در حدود 14 دقیقه پس از تزریق عضلانی است. حداكثر غلظت پلاسمائی حدوداً 30 دقیقه پس از تزریق ایجاد می‌شود و حذف آن با كینتیك درجه یك با نیمه عمر 45 دقیقه انجام می‌گیرد. لیكن در بعضی مقالات عنوان شده كه غلظت یك آستانه متصورانه برای تأثیر آنتی دوت در مقابل اثرات سمی ارگانو فسفره است.

شیلوف و كلمنت نشان داده‌اند كه غلظت پلاسمائی  از HI-6 یا غلظت   از پیرالیدوكسیم (‍Pralidoxime) می‌تواند 50 درصد رت‌ها را در مقابل دوز سه برابر LD50 سارین، بعد از تزریق آتروپین محافظت كند.

از طرف دیگر غلظت پلاسمائی  از اوبیدوكسیم برای ایجاد اثرات مشابه لازم است. به همین دلیل غلظت پلاسمائی  كه در سال 1961 به عنوان دوز آستانه در نظر گرفته شده نمی‌تواند برای تمامی اكسیم‌ها دقیق باشد و باید از نو محاسبه گردد [11].

ج) سمیت اكسیم‌ها:

اطلاعات دقیق در مورد خاصیت كشندگی اكسیم‌ها در جدول 1 خلاصه شده است. برای موش، LD50  (وریدی) پیرالیدوكسیم و HI-6  برابر است و بیشتر از دوز اوبیدوكسیم می‌باشد. در تزریق عضلانی نیز چنین ارتباطی وجود دارد و همگی آنها كمتر از LD50متوكسیم هستند. به همین دلیل به نظر می‌رسد متوكسیم كمترین سمیت (بیشترین LD50) را داشته باشد. پس از آن به ترتیب پیرالیدوكسیم، HI-6 در نهایت اوبیدوكسیم با بیشترین سمیت قرار دارند.

در رت LD50  (وریدی) پیرالیدوكسیم كمی بیش از اوبیدوكسیم است. در تزریق عضلانی نیز چنین ارتباطی وجود داشته و كمتر از LD50 معادل از متوكسیم، HI-6 و HLO-7 است. به همین دلیل می‌توان نتیجه گرفت متوكسیم، HI-6 و HLO-7 سمیت كمتری نسبت به پیرالیدوكسیم دارد و اوبیدوكسیم بیشترین سمیت را از خود نشان می‌دهد.

در خوكچه هندی LD50 عضلانی در مورد پیرالیدوكسیم و HI-6 برابر بوده و بیشتر از اوبیدوكسیم می‌باشد. به طور مشابه LD50وریدی پیرالیدوكسیم بیشتر از اوبیدوكسیم در خرگوش می‌باشد. در نتیجه اوبیدوكسیم بیشترین سمیت را در حیوانات كوچك آزمایشگاهی ایجاد می‌كند. فلج تنفسی عامل اصلی سمیت در آلدوكسیم‌های پیریدینی كه در اكسیم‌های رایج وجود دارد، می‌باشد. در نتیجه مرگ در اثر فلج تنفسی در مسمومیت با اكسیم‌ها بسیار متحمل است.

و) اثربخشی درمانی اكسیم‌ها:

اثربخشی درمان اكسیم‌ها معمولاً با نسبت حفاظتی LD50 تركیبات ارگانو فسفره در حیوان دریافت كننده درمان در مقایسه با LD50در حیوان محافظت نشده تعیین می‌شود. بیشتر اطلاعات بدست آمده از تجربیاتی است كه در آنها از آتروپین و اكسیم به عنوان آنتی‌دوت با هم استفاده شده زیرا این روش در پروتوكل درمانی نظامی پذیرفته شده است و اثرات بهتری نسبت به استفاده جداگانه هر یك از این تركیبات دارد.

تابون در برابر اثرات حفاظتی اكسیم‌ها در بسیاری از گونه ها از خود مقاومت نشان می‌دهد. اوبیدوكسیم نسبت به پیرالیدوكسیم و HI-6 در موش برتری دارد ولی در رت این گونه نیست. كارائی پیرالیدوكسیم و HI-6 در خوكچه هندی با یكدیگر قابل مقایسه است. در مورد اوبیدوكسیم اطلاعاتی در دسترس نیست.

این اطلاعات منتشر شده نشان می دهند كه تركیب داروهای آنتی كولینرژیك با اكسیم‌های رایج (پیرالیدوكسیم و اوبیدوكسیم) و یا H ـ اكسیم‌ها (HI-6) به میزان كافی در كاهش سمیت ناشی از تابون مؤثر نیست.

معكوس كردن اثرات زیان‌آور تابون بسیار دشوار است و این به علت وجود زوج الكترون آزادی است كه روی نیتروژن آمیدی قرار دارد كه حملات نوكلئوفیلیك اكسیم‌ها را تقریباً غیرممكن می‌سازد. افیكیسی اكسیم‌ها در مقابل سارین كه از كارهای تجربی بدست آمده وابسته به گونه حیوان است. بیشتر تحقیقات نشان می دهند. پیرالیدوكسیم و اوبیدوكسیم در این زمینه اثرات متوسط و قابل مقایسه‌ای در موش و رت و اثرات نسبتاً بالائی در خوكچه هندی دارند. HI-6 بسیار بیشتر از پیرالیدوكسیم و اوبیدوكسیم در موش و رت مؤثر است ولی در خوكچه هندی اثرات كمتری دارد. تركیب HI-6 به اضافه آتروپین نسبت به سومان صرفنظر از گونه حیوان به طور قابل ملاحظه‌ای مؤثر است.

پیرالیدوكسیم و اوبیدوكسیم در پستانداران قدرت محافظت كنندگی در برابر سمیت با دوز‌های فوق كشنده سومان را ندارند. سومان یكی از گازهای جنگی بسیار مقاوم به درمان‌های آنتی دوتی است زیرا در بدن به آهستگی آزاد شده و آنزیم استیل كولین استراز فسفونیله شده به سرعت دچار aging می‌شود. این aging   سریع اثرات احیاكنندگی اكسیم‌ها را خنثی كند.

Vx به اثرات درمانی تمامی اكسیم‌ها جواب می‌دهد. تركیبات حاوی آتروپین و پیرالیدوسیم، اوبیدوكسیم یا HI-6 همگی به شدت در مقابل Vx در رت و به خوبی در موش مؤثر هستند.

پیرالیدوكسیم در خوكچه هندی قویاً علیه Vx مؤثر است.

فهرست مطالب

خلاصه فارسی

مقدمه............................................................................................................... 1

فصل اول: كلیات

1-1- اكسیم‌ها و كاربرد آنها........................................................................... 2

1-1-1- اثر اكسیم به عنوان آنتی دوت........................................................... 4

الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اكسیم‌ها......................................................... 11

ب) فارماكوكینتیك اكسیم‌ها.............................................................................. 14

ج) سمیت اكسیم‌ها............................................................................................. 15

د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In- Vitro................................................... 17

هـ) خاصیت احیاكنندگی در In-Vivo................................................................ 20

و) اثربخشی درمانی اكسیم‌ها........................................................................... 25

ز) توصیه‌های بالینی......................................................................................... 30

1-1-2- اثر اكسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره..................... 32

الف) مكانیزم عمل آفت كش‌های ارگانو فسفره................................................ 32

ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت كش‌های ارگانو فسفره.............................. 34

ج) درمان مسمومیت با آفت كش‌های ارگانو فسفره......................................... 37

1-1-3- اكسیم با كاربرد علف‌كش.................................................................. 38

1-1-4- اثر ضد قارچی اكسیم‌ها.................................................................... 39

الف) معرفی قارچ‌ها........................................................................................... 39

ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی............................................................... 41

ج) آزول‌های ضد قارچ...................................................................................... 43

د) فارماكوفور آزول‌های ضد قارچی............................................................... 44

هـ) مكانیزم اثر آزول‌ها.................................................................................... 48

و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ  (آنالوگ های اكسی كونازول)............... 51

1-1-5- اثر اكسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز.................................... 55

1-1-6- تركیبات آنتی‌بیوتیك با ساختار اكسیم............................................... 57

الف) تعریف آنتی‌بیوتیك‌ها................................................................................. 57

ب) منابع آنتی‌بیوتیك‌ها...................................................................................... 60

ج) مكانیزم اثر آنتی‌بیوتیك‌ها............................................................................. 60

د) آنتی‌بیوتیك‌های بتالاكتام............................................................................... 63

1-1-7- اثر اكسیم در درمان بیماری آلزایمر................................................. 67

الف) علت‌شناسی بیماری آلزایمر...................................................................... 68

ب) درمان بیماری آلزایمر................................................................................. 68

1-1-8- مشتقات اكسیم با خاصیت ضد تشنج................................................ 70

الف) فیزیوپاتولوژی صرع................................................................................ 72

ب)اتیولوژی صرع............................................................................................. 74

ج) دارو درمانی صرع....................................................................................... 75

1-1-9- مشتقات اكسیم با خاصیت مهار كنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم........... 78

1-1-10- اكسیم با خاصیت مهاركنندگی آنزیم Cytp450................................. 79

فصل دوم: بخش نظری

2-1- تلاش برای سنتز 2-(4-ترسیوبوتیل-1- سیكلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون.................................................................................................. 81

2-1-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط اسیدی...................................................................... 82

2-1-2- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن82

2-1-3- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط بازی......................................................................... 83

2-1-4- روش خالص سازی كتون سنتز شده............................................... 84

الف) انتخاب حلال............................................................................................. 85

ب) انحلال.......................................................................................................... 86

ج) صاف كردن محلول داغ............................................................................... 87

د) تبلور............................................................................................................. 87

هـ) صاف كردن................................................................................................ 88

و) خشك كردن بلور‌ها...................................................................................... 89

2-2- تلاش برای سنتز اكسیم از 2-(4- ترسیوبوتیل-1- سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون 90

3-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیكلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیكلوهگزانون در محیط بازی................................................................................................................... 91

3-2- عمل جداسازی كتون مورد نظر توسط كریستال‌گیری مجدد................ 92

3-3- طیف‌های كتون سنتز شده...................................................................... 95

3-4- بررسی و نتیجه گیری............................................................................ 106

3-5- تلاش برای سنتز اكسیم از كتون ساخته شده در مرحله 3-1-............ 107

3-6- عمل جداسازی اكسیم مورد نظر توسط كریستال‌گیری مجدد.............. 108

3-7- طیف‌های اكسیم سنتز شده.................................................................... 110

3-8- بررسی و نیتجه‌گیری............................................................................. 115

خلاصه انگلیسی................................................................................................ 116

منابع.................................................................................................................. 117